Alkaloid theo dòng lịch sử – Hỉ thụ và hợp chất Camptothecin

Trong vương quốc hóa học các hợp chất tự nhiên, alkaloid là một thế tộc quan trọng, vừa đa dạng về cấu trúc lại thể hiện độc tính do đó mang đến hy vọng chữa lành những căn bệnh nan y trong đó bao gồm ung thư, đúng như câu thành ngữ “thuốc đắng dã tật”. May mắn thay, lịch sử nói rằng alkaloid đã làm được. Hãy ôn lại những câu chuyện xưa bắt đầu từ một loài cây có tên rất đẹp: Hỉ thụ. Liệu Hỉ thụ có mang đến Hỉ cho chúng ta hay không? Chúng ta hãy tìm hiểu một chút về chi Hỉ thụ (Camptotheca sp.) và Camptothecin – alkaloid kháng ung thư.

Theo tiếng Hoa thì Hỉ thụ (喜树) có nghĩa là cây hạnh phúc. Chi Camptotheca có 2 loài: Camptotheca acuminata Decne. và Camptotheca lowreyana S.Y.Li, thuộc về họ Lam quả (Nyssaceae), nhưng đôi khi được đặt trong họ lớn hơn là Sơn thù du (Cornaceae) đều có thể bắt gặp ở Trung Quốc. Phương Tây cũng gọi Hỉ thụ bằng những cái tên rất mỹ miều: happy tree, cancer tree, tree of life. “Campto” theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là cong và theca là một trường hợp (đặc biệt). Điều này liên quan đến bao phấn được uốn cong vào trong một cách đặc biệt, được đặt bởi Joseph Decaisne vào năm 1873. Tên loài “acuminata” đề cập đến đầu nhọn của lá. Các mô tả về loài dựa trên mẫu vật thu thập tại Lộc Sơn, tỉnh Giang Tây trong chuyến đi thăm dò thực vật năm 1868-1870 của Cha Armand David.

Trong y học cổ truyền Trung Hoa, Hỉ thụ (Camptotheca acuminata) từng được sử dụng để chữa vẩy nến, buồn nôn do bệnh gan, cảm cúm và đôi khi ung thư. Cũng có nhận định cho rằng trước đây, Hỉ thụ chủ yếu làm cảnh và…củi. Tên Hỉ thụ được giả định do sử dụng dân gian để trị đờm khó chữa, liên quan đến hen suyễn tái phát, tạo nên niềm vui cho người bệnh khi khỏi. Tên gọi địa phương của Hỉ thụ rất đa dạng: hồi dại hay chuối dại ở Quý Châu, hoặc đặt theo môi trường sinh sống: hạn liên tử (Giang Tô, Giang Tây, Tứ Xuyên), thủy lật tử (hạt dẻ sống ở nước, Hồ Nam), bọt nước (Vân Nam), cọ nước (Quảng Đông), thủy đông qua (bầu trắng nước, Tứ Xuyên), thủy đĩnh mộc (cây mọc theo sông, Tứ Xuyên),…

Đi nửa vòng Trái đất qua Hoa Kỳ, vào thập niên 50 thế kỉ trước, những bệnh do nhiễm trùng đã được chặn đứng bởi việc phát minh ra kháng sinh. Chính quyền cũng như các nhà khoa học chuyển qua tập trung giải những bài toán khác: các bệnh liên quan đến tim mạch và ung thư. Năm 1955, tại Mỹ Viện Ung thư Quốc gia (National Cancer Institute -NCI ) thành lập Trung Tâm Hóa Trị Liệu Ung Thư Quốc Gia (Cancer Chemotherapy National Service Center- CCNSC) để sàng lọc các chất có khả năng kháng ung thư. Ban đầu sử dụng các chất đã biết, chất tổng hợp, sau đó chuyển sang sàng lọc các chiết xuất từ dược liệu bao gồm cả động thực vật.

Trong cùng thời gian đó, Monroe Wall làm Trưởng một dự án của Cục Nông nghiệp Hoa Kỳ (USDA) về việc tìm phytosterol làm nguyên liệu để tổng hợp cortison. Trong quá trình đó, hàng ngàn mẫu dịch chiết được gửi đến NCI để thử khả năng kháng ung thư. Trong số này, dịch chiết từ cây Hỉ thụ thể hiện tiềm năng. Nhưng USDA không hứng thú trong đề tài này. Mãi đến khi Viện Nghiên Cứu Tam Điểm (RTI: Research Triangle Institute) ở Bắc Carolina thành lập, Wall lại nhen nhóm ý định phân lập hoạt chất từ Hỉ thụ. Vào tháng 7 năm 1960, RTI là Viện đầu tiên được thành lập trong Khu nghiên cứu tam điểm (Tên tam điểm từ sự hợp tác giữa ba trường đại học: Đại học Bắc Carolina, Chapel Hill; Đại học Duke và Đại học Bang Bắc Carolina thành lập vào năm 1958). Năm 1962, Wall thu hút thêm Masukh Wani về RTI, sự hợp tác này thành công trong suốt 4 thập kỷ. Theo mô tả của Wani, RTI lúc đầu không có gì ngoài 4 bức tường, nhưng sự có mặt của bức tường thứ 5: ngài Wall đã khởi động Labo Hóa hợp chất tự nhiên.

Cách làm việc của nhóm Wall-Wani là phân lập hướng tác dụng (‘bioactivity-directed fractionation’). Từ 20 kg dược liệu bao gồm thân và vỏ thân Hỉ thụ, cao chiết được tách thành nhiều phân đoạn khác nhau, thử hoạt tính, sau đó tập trung vào phân đoạn có hoạt tính, lại tách thành phân đoạn nhỏ, thử hoạt tính, rồi lại phân lập,… Tất cả phân đoạn sau khi phân tách được thử hoạt tính in vitro trên dòng tế bào KB và in vivo trên tế bào L1210 của chuột bị leukemia.

Hợp chất tinh khiết có hoạt tính rất cao kháng lại L1210 được đặt tên camptothecin (CPT-1). Cấu trúc được xác định bằng cách kết tinh và sử dụng kỹ thuật nhiễu xạ tinh thể tia X. Wall, Wani và cộng sự công bố trên Journal of the American Chemical Society vào năm 1966. NCI tiếp tục thử nghiệm trên lâm sàng nhưng có hai vấn đề xảy ra là camptothecin tan trong nước cũng như gây tác dụng phụ trên bệnh nhân. Nghiên cứu kéo dài thêm mười lăm năm cho đến khi các nhà khoa học hiểu được cơ chế tác dụng. Camptothecin tham gia vào liên kết giữa topoisomerase I và ADN, điều này dẫn đến tổn thương ADN và gây ra apoptosis – “chết theo lập trình”. Cơ chế đặc biệt trên khiến camptothecin được chú ý một lần nữa. Các nhà khoa học đã sử dụng SAR (liên quan giữa cấu trúc và tác dụng) để tạo nên các phân tử tiềm năng mới dựa vào camptothecin. Vào giữa thập niên 90, FDA đã chấp thuận 2 hợp chất dựa trên camptothecin là topotecan và irinotecan (CPT-11) trong điều trị ung thư buồng trứng, vú, phổi và trực tràng. Như vậy, đi một quãng đường đăng đẳng 4 thập kỉ, Hỉ thụ – “cây hạnh phúc” cuối cùng đã đơm hoa hạnh phúc.