Alkaloid và thuốc giãn phế quản

Atropin

Các loài cây nhóm Bóng đêm (nightshade) thuộc họ Cà từ lâu đã được sử dụng trong y học cổ truyền. Có giai thoại kể rằng nữ hoàng Ai Cập Cleopatra đã dùng dịch chiết của một loài Hyoscyamus để làm giãn đồng tử, khiến mắt của mình trở thành long lanh hơn. Một số quý cô châu Âu trong kỷ trung đại cũng áp dụng phương pháp làm đẹp này, từ quả Cà belladon (Atropa belladonna) – loài cây có tên gọi deadly nightshade. Về phương diện y học cổ truyền, nhóm cây Bóng đêm thường được dùng để gây tê, kết hợp với nhựa thuốc phiện.

Vào thế kỷ 19, cái tên atropin lần đầu xuất hiện khi các nhà khoa học chiết ra phân đoạn giàu hợp chất này từ cây Cà belladon (belladon nghĩa là người phụ nữ đẹp theo tiếng Ý). Từ atropin có nguồn gốc từ Atropos là tên một trong ba nữ thần nắm giữ sợi chỉ số mệnh của Hy Lạp, với Atropos là thần cắt đứt những sợi chỉ đó, đến từ thực tế sử dụng dược liệu thuộc nhóm Bóng đêm để đầu độc trong lịch sử.

Atropin được tìm thấy trong một số cây thuộc họ Cà ngoài Atropa belladonna như: Datura innoxia, D. wrightii, D. metel, và D. stramonium. Các nguồn khác bao gồm các loài thuộc chi Brugmansia và Hyoscyamus.

Về mặt hóa học và dược lý, atropin là một alkaloid có khung tropan (dạng ester của acid tropic với tropin) với tác dụng kháng cholinergic, trên cả hệ thần kinh trung ương và ngoại biên. Do đó, atropin được chỉ định để: ức chế tiết acid dịch vị trong trường hợp loét dạ dày – hành tá tràng, giảm co thắt đại tràng, giảm tiết dịch; tránh bài tiết quá nhiều nước bọt khi phẫu thuật, điều trị chậm nhịp tim do ngộ độc digitalis, điều trị cơn co thắt phế quản.

Ipratropium

Chính tác động kháng cholinergic khiến cho các nhà khoa học nghĩ đến sử dụng các alkaloid tropan hoặc dẫn xuất của chúng trong các bệnh lý hô hấp khi đường thở bị hẹp hoặc co thắt: COPD (bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính), hen suyễn.

Trong quá trình tổng hợp nên các hợp chất có dụng nêu trên, các nhà khoa học đã cho atropin tác dụng với isopropyl bromid, chuyển N bậc 3 của alkaloid này thành bậc IV, và do đó đặt tên là ipratropium với -ium là danh pháp tương ứng với cấu trúc amin bậc IV. Ipratropium có tác động đối kháng không chọn lọc trên thụ thể muscarinic của cơ trơn phế quản, do đó làm giãn phế quản. Do đặc điểm về cấu trúc , hợp chất này không khuếch tán vào máu và cũng không đi qua hàng rào máu-não nên không gây ra tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên tác động giãn phế quản của ipratropium không mạnh như các hợp chất chủ vận β2 như salbutamol. Ipratropium được chỉ định sử dụng đường hít để điều trị COPD, ngăn ngừa và điều trị hen suyễn mức độ vừa và nhẹ, có thể sử dụng kết hợp với salbutamol để tăng khả năng giãn phế quản.

Việc biến đổi cấu trúc của ipratropium giúp tạo nên một thuốc trị COPD mới trong nhóm, cũng có cấu trúc amin bậc 4 là tiotropium. Thuốc này có tác dụng kéo dài do đó chỉ cần sử dụng 1 lần/ngày.

Theophyllin

Liên quan đến nhõm thuốc giãn phế quản, còn có một hợp chất xuất phát từ nguồn gốc tự nhiên khác là theophyllin. Đây là pseudo-alkaloid khung xanthin có trong Ca cao, Theobroma cacao và Trà, Camellia sinensis. Theophyllin được tìm thấy đầu tiên trong lá trà và được xác định về mặt hóa học vào khoảng năm 1888 bởi nhà sinh vật học người Đức Albrecht Kossel. Sau đó, có nhiều công trình tổng hợp nên hợp chất này.

Ban đầu, theophyllin được sử dụng với tác dụng lợi tiểu trên lâm sàng (có thể nhận thấy tác dụng này khi uống dịch chiết thứ hai của cà phê) vào năm 1902 và mãi 20 năm sau mới được sử dụng lần đầu tiên cho hen suyễn. Vào thập niên 70, theophyllin được sử dụng ở dạng sirô và sau đó ở dạng viên nén; ngày nay còn các dạng viên nang, viên đặt, dung dịch, truyền tĩnh mạch. Theophyllin dạng tác dụng kéo dài có thể được sử dụng bổ sung hoặc thay thế cho tiotropium. Khác với các alkaloid tropan, theophyllin tác động ức chế phosphodiesterase và đối kháng thụ thể adenosin, do đó có tác dụng trên bệnh lý tim mạch (suy tim sung huyết). Theophyllin không chỉ làm giãn phế quản mà còn có khả năng kháng viêm tại đường hô hấp.

Mặc dù có cấu trúc khá tương đồng nhau, các alkaloid xanthin cafein, theophyllin và theobromin lại khác nhau về tác dụng dược lý, thậm chí cả nguồn gốc tên gọi cũng khá đa dạng. Cafein được đặt tên từ loài Cà phê, trong khi đó theophyllin có nguồn gốc từ Thea (trà) + phyllon (lá), còn theobromin được đặt tên theo chi Theobroma (theós: thần + brôma: thức ăn) và không hề chứa Brom trong cấu trúc.

Do đặc tính kém tan trong nước, phức theophyllin và ethylendiamin tỉ lệ (2:1) với tên gọi aminophyllin được phát triển. Hợp chất này được dùng tiêm tĩnh mạch điều trị cơn hen cấp tính không đáp ứng với thuốc chủ vận β2 dạng khí dung. Một kết hợp khác Acebrophylline bao gồm hỗn hợp theophyllin-7-acetat và ambroxol cũng được nghiên cứu sử dụng trong bệnh lý COPD với tác dụng giãn phế quản và làm tiêu giải chất nhầy.

Lời kết

Từ các tác dụng dược lý đã được khám phá từ lâu đời của các dược liệu, các nhà khoa học đã tiến hành chiết xuất, phân lập, tinh chế, thử dược lý, lâm sàng để sử dụng điều trị dưới dạng thuốc hóa dược. Bên cạnh đó, các hợp chất cũng được nghiên cứu, biến đổi cấu trúc nhằm tăng hiệu quả, tính chọn lọc, giảm các tác dụng phụ không mong muốn. Như vậy, để có thể trở thành một thuốc sử dụng trong lâm sàng, đòi hỏi nhiều nỗ lực, thời gian và công sức của các nhà khoa học từ nhiều lĩnh vực khác nhau: hóa hữu cơ, hóa dược, hóa phân tích, hóa hợp chất tự nhiên, dược lý, dược lâm sàng,…

Tài liệu tham khảo

1. Pakes GE, Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS. Ipratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronic bronchitis. Drugs. 1980;20(4):237-266. doi:10.2165/00003495-198020040-00001
2. Shutt LE, Bowes JB. Atropine and hyoscine. Anaesthesia. 1979;34(5):476-490. doi:10.1111/j.1365-2044.1979.tb06327.x
3. Belladonna. In: Drugs and Lactation Database (LactMed). Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); May 17, 2021.
4. Peter T, Barnes J. Pulmonary Perspectives. doi:10.1164/rccm.201302-0388PP

NML